| dc.description.abstract | O défice intelectual representa uma forma de deficiência cognitiva, responsável por limitações a nível mental e dos comportamentos adaptativos e sociais. Quando associado ao cromossoma X constitui uma causa frequente de atraso mental monogénico que afecta sobretudo indivíduos do sexo masculino. As mutações nos genes FMR1, AFF2 e ARX surgem como as principais causas genéticas. Os genes FMR1 e AFF2 contêm regiões repetitivas polimórficas sujeitas a mutações dinâmicas que podem originar expansões patogénicas. No gene ARX o segundo exão representa um hotspot mutacional, visto conter regiões repetitivas que codificam alaninas, sendo a mutação c.429_452dup24 a mais frequente.
Com o objectivo de caracterizar uma população de risco, foi efectuado um rastreio molecular por PCR multiplex dos hotspot mutacionais dos genes FMR1, AFF2 e ARX em amostras de indivíduos com défice intelectual e numa população controlo. Para avaliar o número e o padrão de interrupções [AGG] da região repetitiva do gene FMR1 foi optimizada a técnica de Triplet-primed PCR, permitindo estudar a sua estabilidade. As variações de tamanho detectadas no exão dois do gene ARX foram caracterizadas por sequenciação.
As frequências alélicas dos genes FMR1 e AFF2 na população portuguesa são semelhantes a outras populações Caucasianas. Este trabalho demonstra que a variação do número de tripletos no gene FMR1 não está relacionado com variações no número de tripletos do gene AFF2 (Pearson’s R: ρ >0,05), apesar de, a combinação dos alelos com trinta tripletos (no gene FMR1) e com catorze (no gene AFF2) ser a mais frequente (13,4%) (X2: ρ<0,05).
Os alelos FMR1 com a primeira interrupção [AGG] após nove ou dez tripletos [CGG] demonstraram ter origens diferentes (X2: ρ <0,05; Pearson’s R: ρ <0,05). Foi observada uma forte correlação entre os alelos de vinte e nove tripletos e o haplótipo SNP CTC, bem como entre os alelos com trinta repetições e a linhagem TTT (X2: ρ <0,05).
Do rastreio do gene ARX resultou a identificação da mutação c.429_452dup24 em três indivíduos pertencentes a duas famílias distintas e da variante polimórfica c.441_464del24 em três amostras distintas. Também foram detectadas pequenas inserções, in-frame, que codificam para alaninas (c.304GCG[11] e c.304GCG[13]), com consequências patogénicas ainda por determinar.
É evidente a importância do estudo das interrupções [AGG] e do respectivo background genético dos alelos FMR1 para um diagnóstico clínico exacto. As mutações no gene ARX de patogenicidade conhecida, apesar de pouco frequentes, revelam que este gene deve ser tido em conta no rastreio genético do défice intelectual. | pt_PT |
