| dc.description.abstract | Os plasmalogénios são uma classe especial de éter fosfolípidos extremamente enriquecidos na mielina. A deficiência em plasmalogénios é a característica bioquímica da doença peroxissomal Condrodisplasia Rizomélica Punctata (CDRP), caracterizada por anomalias no esqueleto, olho e cérebro. Vários ratinhos knockout (KO) foram gerados com o objectivo de determinar o papel dos plasmalogénios na formação, estrutura e manutenção da mielina e caracterizar a patologia da CDRP. Estudos realizados no sistema nervoso periférico (SNP) revelaram que um defeito em plasmalogénios afecta a estrutura da célula de Schwann assim como a mielinização, levando à perda de axónios. Neste trabalho determinamos as consequências de uma deficiência em plasmalogénios no sistema nervoso central (SNC), pela caracterização da patologia no nervo óptico e espinal medula de ratinhos wild type e ratinhos com uma deficiência na biossíntese de plasmalogénios (Pex7 e Gnpat KO).
Os nossos resultados demonstraram que uma ausência de plasmalogénios na espinal medula afeta a mielinização, levando a uma perda de mielina com início na idade adulta. A desmielinização nos ratinhos KO causa alterações na fosforilação dos neurofilamentos e uma concomitante diminuição no diâmetro dos axónios, mas não causa uma diminuição no número de axónios. A deficiência em plasmalogénios causa também astrocitose e microgliose na espinal medula. No nervo óptico, a ausência de plasmalogénios inicialmente afecta o processo de mielinização (desmielinização), mas com o envelhecimento, leva a uma perda progressiva da mielina. Surpreendentemente e em aposição ao que foi detetado na espinal medula, nos nervos ópticos de ratinhos KO, a perda de mielina não é acompanhada por uma patologia axonal nem por microgliose, desenvolvendo apenas astrocitose durante a fase final da patologia. No SNP, um defeito na ativação da via de sinalização mediada por AKT compromete a diferenciação das células de Schwann mediada pela ação da GSK3. Por este motivo, cloreto de lítio (um
inibidor da GSK3β) foi utilizado para determinar se no SNC a inibição da GSK3 teria efeitos benéficos. Embora no SNC de ratinhos KO não tenham sido encontrados defeitos na ativação da via de sinalização mediada por AKT, o tratamento com lítio resultou numa recuperação da mielinização. Desta forma, esta estratégia terapêutica pode também constituir um potencial tratamento para doenças desmielinizantes da espinal medula, independentemente da AKT e/ou GSK3.
Concluindo, contrariamente à desmielinização com perda axonal característica do SNP, os axónios do SNC permanecem preservados, apesar de uma desmielinização grave. Além da importância dos plasmalogénios na mielinização e manutenção da mielina, os nossos resultados sugerem que a desmielinização do SNC é menos prejudicial para a saúde dos axónios do que uma disfunção dos oligodendrócitos. | pt_PT |
