Análise de biomarcadores de neurotoxicidade associada à exposição a doses terapêuticas de tramadol e tapentadol

Abstract

O tramadol e o tapentadol são opioides sintéticos, de ação no sistema nervoso central, prescritos para o tratamento da dor moderada a severa. Ambos possuem um duplo mecanismo de ação, o que contribui para a otimização do seu perfil analgésico e de segurança. São frequentemente usados de forma crónica, o que sublinha a pertinência da avaliação da sua potencial neurotoxicidade e toxicidade cognitivo-comportamental. Assim, a presente dissertação teve como principal objetivo avaliar a genotoxicidade e neuromodulação induzidas por tramadol e tapentadol numa dose correspondente à máxima diária recomendada. Para tal, recorreu-se a amostras de ratos Wistar administrados por via intraperitoneal com 50 mg/kg de tramadol e tapentadol, durante 8 dias alternados. As administrações e a recolha das amostras foram previamente realizadas, num projeto anterior. No presente projeto quantificaram-se, no soro e na formação do hipocampo, parâmetros de stress oxidativo; estudaram-se alguns parâmetros bioquímicos em amostras de soro; avaliou-se a expressão de genes envolvidos em neuroinflamação, neuromodulação, comportamento motivado pela recompensa, processos de memória e aprendizagem, na formação do hipocampo; e realizaram-se ensaios de imunohistoquímica em cortes cerebrais para avaliar a expressão da proteína fibrilar ácida da glia (GFAP), um biomarcador de astrócitos, e da molécula 11B do cluster de diferenciação (CD11b), um biomarcador de microglia. Os resultados mostraram que o tramadol e o tapentadol provocam aumento dos níveis de espécies reativas de oxigénio e nitrogénio (ROS/RNS) no soro, e que o tramadol provoca aumento da concentração de 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG) na formação do hipocampo. Não se verificaram alterações estatisticamente significativas em relação às defesas antioxidantes. Verificou-se um aumento da concentração de homocisteína e dopamina no grupo administrado com tapentadol e uma diminuição da concentração de cisteína no grupo que recebeu tramadol. Em relação à expressão génica, as alterações verificadas permitem concluir que estes opioides provocam inflamação na formação do hipocampo (aumento da expressão dos genes STAT3, HR1 e diminuição da expressão do gene GFAP) e intervêm na modulação das vias de recompensa, memória, aprendizagem e plasticidade sináptica (aumento da expressão dos genes HTR7, HTR1A, NMDAR1 e diminuição da expressão do gene CNR1). Os estudos de imunohistoquímica, ao revelarem aumento da expressão da proteína GFAP e uma diminuição da expressão da proteína CD11b, corroboraram as evidências de indução de astrogliose e microgliose pelo tramadol e tapentadol. Os resultados obtidos sugerem o potencial genotóxico e neuromodulador do tramadol e do tapentadol nas doses estudadas.