Insect peptides - a novel treatment strategy against Candida spp. infections

Abstract

O aumento mundial da resistência antifúngica, particularmente em Candida sp., requer a exploração de novos agentes terapêuticos. Compostos naturais têm sido uma rica fonte de moléculas antimicrobianas, onde os péptidos constituem a classe de compostos mais bioativos. Este estudo analisa a eficácia da ligação específica ao alvo de péptidos antifúngicos derivados de insetos (n = 37) como possíveis alternativas aos tratamentos antifúngicos tradicionais. Usando métodos computacionais, nomeadamente as plataformas HPEPDOCK e HDOCK, o docking molecular foi realizado para avaliar as interações entre alvos selecionados, lanosterol 14-desmetilase, ou LDM (PDB ID: 5V5Z), proteinase aspártica-5 secretada, ou Sap-5 (PDB ID: 2QZX), N-miristoil transferase, ou NMT (PDB ID: 1NMT), e di-hidrofolato redutase, ou DHFR, de C. albicans. A estrutura tridimensional do péptido foi modelada através da ferramenta PEP-FOLD 3.5. Além disso, previmos as propriedades físico-químicas desses péptidos por meio das ferramentas ProtParam e PEPTIDE 2.0 para avaliar a sua semelhança com medicamentos e o seu potencial para aplicações terapêuticas. Resultados in silico mostram que Blap-6 de Blaps rhynchopeter e Gomesin de Acanthoscurria gomesiana têm o maior potencial antifúngico contra todas as quatro proteínas alvo em Candida sp. Além disso, um estudo de simulação de dinâmica molecular de LDM-Blap-6 foi realizado em 100 nanossegundos. As previsões gerais mostraram que ambos têm forte capacidade de ligação e são bons candidatos para o desenvolvimento de fármacos. Em estudos in vitro, Gomesin alcançou a erradicação completa do biofilme em três de quatro espécies de Candida, enquanto Blap-6 mostrou redução moderada, mas consistente em todas as espécies. C. tropicalis demonstrou resistência relativa à erradicação completa por ambos os péptidos. O presente estudo fornece evidências para apoiar a atividade antifúngica de certos péptidos de insetos, com potencial para serem utilizados como fármacos alternativos ou como um molde para um novo péptido sintético ou modificado em busca de terapêuticas eficazes contra Candida spp.

The worldwide increase in antifungal resistance, particularly in Candida sp., requires the exploration of novel therapeutic agents. Natural compounds have been a rich source of antimicrobial molecules, where peptides constitute the class of the most bioactive components. Therefore, this study looks into the target-specific binding efficacy of insect-derived antifungal peptides (n = 37) as possible alternatives to traditional antifungal treatments. Using computational methods, namely the HPEPDOCK and HDOCK platforms, molecular docking was performed to evaluate the interactions between selected key fungal targets, lanosterol 14-demethylase, or LDM (PDB ID: 5V5Z), secreted aspartic proteinase-5, or Sap-5 (PDB ID: 2QZX), N-myristoyl transferase, or NMT (PDB ID: 1NMT), and dihydrofolate reductase, or DHFR, of C. albicans. The three-dimensional peptide structure was modelled through the PEP-FOLD 3.5 tool. Further, we predicted the physicochemical properties of these peptides through the ProtParam and PEPTIDE 2.0 tools to assess their drug-likeness and potential for therapeutic applications. In silico results show that Blap-6 from Blaps rhynchopeter, and Gomesin from Acanthoscurria gomesiana have the most antifungal potential against all four targeted proteins in Candida sp.. Additionally, a molecular dynamics simulation study of LDM-Blap-6 was carried out at 100 nanoseconds. The overall predictions showed that both have strong binding abilities and are good candidates for drug development. In in vitro studies, Gomesin achieved complete biofilm eradication in three out of four Candida species, while Blap-6 showed moderate but consistent reduction across all species. C. tropicalis demonstrated relative resistance to complete eradication by both peptides. The present study provides evidence to support the antifungal activity of certain insect peptides, with potential to be used as alternative drugs or as a template for a new synthetic or modified peptide in pursuit of effective therapies against Candida spp.