Novos Fármacos para o Tratamento de Doenças Neurodegenerativas: Conceção e Desenvolvimento Racional de Potenciais Ligandos Multi-Alvo

Abstract

As doenças neurodegenerativas representam um dos maiores desafios clínicos e científicos da atualidade, devido ao seu caráter progressivo, incapacitante e ao elevado impacto social e económico. Os tratamentos disponíveis são essencialmente sintomáticos e incapazes de modificar a progressão da doença, o que reforça a necessidade de novas estratégias terapêuticas. O paradigma clássico “one drug, one target” revelou-se insuficiente perante a complexidade multifatorial destas patologias, impulsionando o desenvolvimento de ligandos multi-alvo, concebidos para atuar simultaneamente em diferentes vias fisiopatológicas. Nesta dissertação, são discutidas as principais estratégias de conceção racional aplicadas a estes agentes, incluindo hibridização molecular, reaproveitamento de “scaffolds” bioativos, planeamento baseado em farmacóforos e utilização de métodos computacionais, como modelação molecular, triagem virtual, “Quantitative Structure-Activity Relationship” (QSAR) e inteligência artificial. É ainda abordada a importância de analisar parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos, bem como os principais desafios associados à barreira hematoencefálica, à heterogeneidade clínica e às limitações experimentais e regulatórias. São apresentados exemplos práticos de “multi-target directed ligands” (MTDLs) em desenvolvimento, destacando derivados híbridos de fármacos clássicos e compostos de origem natural. Por fim, discutem-se as perspetivas futuras nesta área, evidenciando o papel emergente da nanotecnologia, da bioinformática integrada e da medicina personalizada.

Neurodegenerative diseases represent one of the greatest clinical and scientific challenges of our time, due to their progressive and disabling nature, as well as their high social and economic impact. Current treatments are mainly symptomatic and fail to modify disease progression, highlighting the urgent need for new therapeutic strategies. The classical “one drug, one target” paradigm has proven insufficient in the face of the multifactorial complexity of these disorders, driving the development of multi-target directed ligands (MTDLs), designed to act simultaneously on different pathophysiological pathways. This dissertation discusses the main rational design strategies applied to these agents, including molecular hybridization, repurposing of bioactive scaffolds, pharmacophore-based planning, and the use of computational methods such as molecular modelling, virtual screening, Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) and artificial intelligence. The importance of evaluating pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters is addressed, together with the main challenges related to the blood-brain barrier, clinical heterogeneity, and experimental and regulatory limitations. Practical examples of MTDLs under development are presented, highlighting hybrid derivatives of classical drugs and compounds of natural origin. Finally, future perspectives in this field are discussed, emphasizing the emerging role of nanotechnology, integrated bioinformatics, and personalized medicine.