Ectonucleotidases - Relevância fisiopatológica e terapêutica num modelo de bexiga hiperativa em ratazana

Abstract

O reflexo miccional, o enchimento e esvaziamento da bexiga, dependem da atividade integrada de vários processos fisiológicos controlados pelo sistema nervoso central e periférico, cuja alteração pode resultar no desenvolvimento de sintomatologia associada ao trato urinário e, consequentemente, no aparecimento de disfunções mais ou menos graves do funcionamento da bexiga (e.g. bexiga hipertrófica, neurogénica). O urotélio da bexiga liberta adenosina 5’- trifosfato (ATP) em resposta a estímulos mecânicos (e irritantes químicos), que podem ativar as fibras nervosas sensitivas suburoteliais. Embora os mecanismos patológicos de hiperatividade vesical não estejam completamente compreendidos, a atividade purinérgica resistente à atropina aumenta nestes doentes (e.g. cistite intersticial). A existência de cotransmissão acetilcolina (ACh)/ATP nos nervos parassimpáticos que inervam a bexiga (Burnstock, 2001) foi estabelecida alguns anos após Burnstock, ter proposto a existência da sinalização purinérgica. Por outro lado, sabe-se que a atividade biológica dos nucleótidos de adenina e uridina libertados na bexiga é limitada pela sua metabolização extracelular, que ocorre graças à ação de um conjunto de E-NTPDases1, 2, 3 e ecto-5’-nucleotidase ligadas externamente à membrana celular. O facto do ATP parecer desempenhar um papel proeminente na regulação do funcionamento da bexiga em diversos modelos animais, levou a que no Laboratório de Farmacologia e Neurobiologia do ICBAS se realizassem experiências destinadas a estudar a regulação purinérgica na bexiga de ratazana. Assim, neste trabalho fez-se um estudo das enzimas presentes na bexiga de ratazana, recorrendo a ensaios de cinética enzimática, imunofluorescência e histoquímica enzimática, para desta forma tentar perceber qual a sua relevância na fisiopatologia da hiperatividade vesical. Neste trabalho, demonstrou-se que a bexiga possui uma expressão diferencial dos vários subtipos de E-NTPDases nas camadas que compõem a parede da bexiga (urotélio, lâmina própria e detrusor). A E-NTPDase1 encontra-se predominantemente na região suburotelial sobretudo associada aos nervos desta região, a E-NTPDase2 predomina na camada apical e intermédia do urotélio e a E-NTPDase3 aparece maioritariamente na camada apical do urotélio. Esta distribuição heterogénea das enzimas responsáveis pelo catabolismo extracelular do ATP/uridina trifosfato (UTP) favorece o aparecimento de gradientes de concentração locais do substrato inicial e dos seus produtos de metabolização (e.g. adenosina 5’-difosfato (ADP)/uridina difosfato (UDP), adenosina/uridina), cuja atividade biológica (por intermédio de recetores específicos) determina a sinalização purinérgica na bexiga em cada momento. Os resultados apresentados consolidam e expandem a compreensão atual da distribuição e função das ectonucleotidases na bexiga de ratazana, e devem ser tidos em consideração na interpretação das implicações fisiopatológicas dos nucleótidos e nucleósidos de adenina e uridina na bexiga hiperativa.