Screening of natural and synthetic compounds with antitumour activity and insights into a thioxanthone mechanism of action

Abstract

O cancro é atualmente uma das principais causas de morte e morbilidade em todo o mundo, e tendo em consideração o aumento da sua incidência, o desenvolvimento de novas terapias e a melhoria das terapias clássicas, nomeadamente da quimioterapia, tornam-se um pedido urgente. O conhecimento dos alvos moleculares dos compostos antitumorais é um instrumento crucial para este fim. Este trabalho baseou-se em dois principais objectivos. O primeiro consistiu na avaliação do potencial efeito inibidor do crescimento celular de 9 amostras derivadas de produtos naturais (2 extractos de Gelidium microdon; 2 extractos e 2 compostos obtidos de Ulva rigida; e 3 extractos obtidos de Cecropia catarinensis) e 12 compostos de origem sintética (11 xantonas e 1 tioxantona). A atividade inibidora do crescimento celular foi avaliada em diferentes linhas celulares tumorais de diferentes origens tais como A375-C5 (melanoma), MCF-7 (adenocarcinoma da mama), NCI-H460 (cancro de pulmão de células não-pequenas) e HeLa (adenocarcinoma cervical). Diversas amostras derivadas de produtos naturais e alguns compostos de origem sintética demonstraram inibir, com sucesso, o crescimento de células tumorais. Uma tioxantona (TXA1.HCl) mereceu particular interesse uma vez que demonstrou elevada atividade inibidora do crescimento celular, o que a levou a ser o alvo de estudo do segundo objectivo deste trabalho que consistiu na elucidação do seu mecanismo de ação molecular na linha celular de adenocarcinoma da mama (MCF-7). Este composto inibiu, com sucesso, o crescimento celular e diminuiu a atividade metabólica das quatro linhas celulares referidas anteriormente. O efeito da TXA1.HCl diminuiu significativamente a viabilidade celular de forma dependente do tempo de exposição e da concentração, e demonstrou ainda ser irreversível e capaz de diminuir a capacidade de proliferação das células MCF-7. Diferentes ensaios indicaram que a apoptose e a autofagia são dois mecanismos de morte celular através dos quais esta pequena molécula exerce os seus efeitos. Estas características fazem deste um composto promissor para futuros estudos.