Lesões potencialmente malignas marcadores moleculares de diagnóstico e prognóstico. Uma revisão bibliográfica

Abstract

O carcinoma espinocelular é o sexto tumor maligno mais comum no mundo. Apesar dos avanços de diagnóstico e terapêuticos (cirurgia, radioterapia e quimioterapia), a taxa de sobrevivência aos 5 anos permanece nos 70% a 80%, não sofrendo qualquer melhoria nas últimas décadas. A realização do diagnóstico num estádio tardio e a resistência às terapias contribuem para o aumento destas estimativas. São reportados cerca de 50.000 novos casos por ano normalmente diagnosticados aos 60 anos de idade. A maioria dos carcinomas espinocelulares orais desenvolvem a partir de evidências clínicas pré-existentes na cavidade oral, as lesões potencialmente malignas. Estão incluídas nestas lesões a leucoplasia, eritroplasia, o líquen plano oral, fibrose submucosa oral, queilite actínica e doenças hereditárias como a disqueratose congénita e a epidermólise bolhosa. Muita da informação publicada sobre a prevalência das lesões potencialmente malignas orais descreve-as como dependentes da localização geográfica e da população estudada. Os homens de meia-idade ou os mais idosos constituem o grupo mais afetado. Os locais mais frequentemente afetados por estas lesões são a mucosa bucal, a língua e o pavimento da boca. O uso de tabaco e de produtos do tabaco constituem os maiores fatores de risco no desenvolvimento de lesões potencialmente malignas e de carcinomas espinocelulares orais. É também, atribuído ao álcool um risco considerável que quando associado ao tabaco, dependendo da quantidade e do padrão do hábito, o risco aumenta drasticamente. Apesar de existir uma associação entre o uso de tabaco, o álcool e o desenvolvimento de lesões orais persistentes, a etiologia continua desconhecida na maioria destas lesões. Adicionalmente, a ausência de características histológicas distintivas em muitas das lesões potencialmente malignas suporta a ideia da existência duma patogénese multifatorial. O rastreio e o diagnóstico efetuados numa fase inicial da doença são fundamentais para a utilização de tratamentos menos agressivos, permitindo uma melhoria da qualidade de vida dos pacientes e do aumento da taxa de sobrevivência a 5 anos. O critério estandardizado para diagnóstico e identificação das lesões orais é a análise histológica de uma amostra recolhida por biópsia cirúrgica. No entanto, devido à natureza invasiva deste procedimento as técnicas de rastreio e de deteção precoces foram desenvolvidas de modo a diminuir esta agressão e minimizar as complicações que daí poderiam advir. Estas técnicas alteraram o curso da doença da cavidade oral mas, precisam de ser mais efetivas na redução da morbilidade e mortalidade. Os principais métodos utilizados na deteção e rastreio das lesões potencialmente malignas são o exame da cavidade oral, a coloração de tecidos in-vivo, a citologia oral, a quimioluminescência e os sistemas óticos de deteção. Apesar destes novos métodos de diagnóstico e de tratamento multidisciplinar coordenado, continua a ser impossível, com certeza, prever o resultado final nos pacientes ou dos tumores. É imperativo melhorar o diagnóstico e o tratamento alterações pré-cancerígenas presentes em carcinomas em estádios iniciais e assintomáticos, para aumento da sobrevivência e melhoria dos resultados nos indivíduos de risco. Os fenómenos moleculares que acompanham a carcinogénese e os eventos que caracterizam o comportamento de malignidade de uma neoplasia têm colaborado para os avanços no diagnóstico e prognóstico das lesões. A compreensão de tais fenómenos esclarece os mecanismos etiológicos e biológicos do cancro, permitindo progressos importantes no diagnóstico e no tratamento. Para um diagnóstico atempado e para a escolha da terapia mais adequada a cada paciente é de grande importância descobrir marcadores biológicos moleculares presentes na oncogénese. A identificação destes marcadores pode prever a progressão da doença e desta forma, diagnosticar e planear o seu tratamento numa fase inicial. O recurso aos marcadores biológicos moleculares aliados ao estadiamento clínico, dimensões, localização e análise das margens da lesão, oferecem a possibilidade de se avaliar tanto o comportamento da doença como o seu prognóstico. O recetor do fator de crescimento endotelial (EGFR) possui uma expressão elevada no cancro da cabeça e pescoço e está relacionado com um mau prognóstico da doença. A ativação deste gene estimula o crescimento, proliferação, angiogénese, invasão, inibição da apoptose e metastização. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) está relacionado com a agressividade, invasão e metastização dos tumores. Desempenha um papel fundamental na angiogénese e induz a proliferação, migração e sobrevida das células endoteliais durante o crescimento tumoral pela ligação às quinases recetoras de tirosinas específicas. O gene da ciclina D1 localizado no loci 11q13 é expresso em células epiteliais na transição da fase de replicação e crescimento dos cromossomas (fase G1) para a fase de síntese do ADN (fase S) do ciclo celular. A sua expressão elevada está associada a em estádios avançados de doença, metastização precoce, menor resposta ao tratamento e diminuição da taxa de sobrevivência a 5 anos. Esta atividade pode ser inibida por genes supressores tumorais incluindo a p16, p21 e p27. A proteína p16 localizada em 9p21 pertence à família dos inibidores de quinases dependentes de ciclinas que incluem as proteínas p15, p21 e p27. A p16 liga-se à ciclina dependente de quinase 4 e 6 (CDK4/6) inibindo a sua associação à ciclina D1. A inibição do deste complexo (ciclina D1/CDK4/6) interrompe a fosforilação do gene retinoblastoma (pRb) e da libertação do fator de transcrição 2 (E2F). Esta situação provoca a inibição do ciclo celular na fase de transição G1 para a S. As alterações genéticas no p16 podem promover o crescimento celular descontrolado, contribuindo para a carcinogénese. Alterações neste gene estão associadas a uma diminuição da sobrevida, aumento da recorrência, progressão tumoral e metastização. A proteína tumoral p53 localizada no 17q13 é responsável pela manutenção da estabilidade genómica, progressão do ciclo celular, diferenciação celular, reparação do ADN e apoptose. A produção desta proteína aumenta quando existe dano no ADN induzindo a interrupção do ciclo celular na fase de transição da fase G1 para a fase S. Se o dano não for reparado a p53 induz a apoptose celular. O recurso aos marcadores moleculares poderá ser um avanço para a compreensão da fisiologia, diagnóstico, prognóstico, seleção de tratamentos e prevenção tanto das lesões orais potencialmente malignas como do carcinoma espinocelular oral.