Insights into the function of transthyretin in the peripheral nerve and bone biology

Abstract

A Transtirretina (TTR) é sintetizada pelo fígado e plexo coróide do cérebro que constituem as fontes de proteína no plasma e líquido cefalorraquidiano. Quando mutada, a TTR está associada à polineuropatia amiloidótica familiar (FAP), uma doença neurodegenerativa caracterizada pela deposição de TTR sob a forma de agregados e depósitos extracelulares, particularmente no sistema nervoso periférico (SNP). A deposição de TTR no SNP conduz a perda neuronal. Neste estudo, tivemos como objectivo identificar funções biológicas para a TTR no nervo periférico (o que pode explicar a sua deposição preferencial no SNP, quando mutada) e as consequências biológicas da ausência de TTR nos ratinhos TTR KO. Em condições fisiológicas, não verificámos diferenças morfométricas entre os nervos ciáticos dos ratinhos WT e TTR KO que pudesse explicar o défice sensório-motor dos ratinhos TTR KO. No entanto, demonstrámos que, após lesão, os ratinhos TTR KO recuperam mais lentamente como foi detectado por uma diminuição do número de fibras mielinizadas e não-mielinizadas. Esta regeneração lenta foi revertida após a administração e expressão local de TTR no nervo. Associado à ausência de TTR, os ratinhos TTR KO apresentam uma maior expressão de peptidylglycine α-amidating monooxygenase (PAM), a enzima que desempenha o passo limitante da amidação de neuropéptidos e, consequentemente, maiores níveis do maior neuropéptido amidado – neuropéptido Y (NPY). Como o NPY tem vindo a ser relacionado com a remodelação óssea e com a neuroproliferação, procurámos estudar o fenótipo ósseo e neuroproliferativo dos ratinhos TTR KO. Nesta estirpe verificou-se um aumento da massa óssea relacionado com o aumento da expressão de NPY e PAM durante a diferenciação osteoblástica e nos vários tipos de células ósseas. Relativamente à neuroproliferação, e apesar de ter sido demonstrado que é induzida pelo NPY, não se verificaram diferenças entre os ratinhos TTR KO e WT.

Em conclusão, verificou-se que a TTR promove a regeneração do nervo e que a ausência de TTR está associada com o aumento da massa óssea como consequência do aumento dos níveis de NPY e da expressão de PAM.