Screening and identification of samll molecules with potential antitumour activity and insight into the mechanism of action of a prenylated chalcone in MCF-7 breast cancer cells

Abstract

Actualmente, os compostos quimioterápicos aplicados no tratamento do maior espectro de cancros são os agentes antimicrotubulos. Os taxanos e os vinca alcalóides são os agentes mais utilizados nesta prática. Apesar disso, a utilização clinica de técnicas baseadas nestes compostos têm-se revelado limitada, com desenvolvimento de toxicidade e multirresistência a drogas. Assim, a procura de novos agentes antimicrotubulos, capazes de superar estas limitações e apresentarem uma melhor eficiência, tornou-se de grande relevância. Neste projecto, foi primeiramente avaliada a actividade antiproliferativa de um conjunto de compostos, sintetizado pelo grupo de investigação do CEQUIMED-UP, através do ensaio de Sulforodamina B. A partir destes, os compostos C11, CD3, CD5, F3,7 GluAc e XGluAc, mostraram potentes actividades antiproliferativas, em linhas celulares tumorais de cancro da mama, melanoma e cancro do pulmão, com GI50 ≤ 10µM. Também foi verificado que, o tratamento com o composto C11 detinha um efeito antimitotico, bloqueando as células em mitose, impedindo a progressão desta. Adicionalmente, verificou-se a actividade antimitotica de outras 3 flavonas preniladas e uma chalcona prenilada (C1P), que foram previamente reportados com um GI50 ≤ 10µM. Destes, apenas a chalcona, C1P, apresentou actividade antimitotica. De igual forma, é reportado neste projecto o mecanismo de acção, da chalcona C1P na linha celular de cancro da mama, MCF-7. Este composto induz o colapso do fuso mitótico, levando as células a uma paragem em mitose, na presença das proteínas do checkpoint mitótico, Mad2 e BubR1, em resposta à activação do SAC. Live cell imaging revelou que o tratamento com C1P sustenta prolongadamente a paragem em mitose, levando, seguidamente, à catástrofe mitótica. Também foi verificado o efeito sinergístico deste composto quando em tratamento combinado com Paclitaxel, através da verificação de actividade antiproliferativa. Assim, C1P é apresentado como uma chalcona prenilada, com um potencial antitumoral promissor, e também como possível terapia combinada com quimioterápicos, actualmente a uso.